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神经生理学的发现对阻塞性睡眠呼吸暂停有启示

Taking a breath:
深呼吸: 资深科学家蒂娜·皮卡多从显微镜中抬起头来,合作者克里斯托弗·德尔·内格罗和玛格丽特·萨哈在旁边看着。Picardo是一篇长达13年的呼吸神经生理学研究论文的主要作者,该研究对阻塞性睡眠呼吸暂停症患者具有重要意义。约瑟夫·麦克莱恩摄

我们不需要考虑呼吸,但这并不意味着呼吸是不需要动脑筋的。

自动呼吸是由脑干中一个小得惊人的区域控制的,这个区域被称为pre-Bötzinger复合体。十多年来,威廉与玛丽学院(William & 玛丽)的一个跨学科研究小组一直在深入研究pre-Bötzinger复合体的工作原理。

克里斯托弗·德尔·内格罗解释说,该团队的目标是更全面地了解产生呼吸节奏的神经生理学。但在追求节奏的过程中,研究小组记录了对运动模式(呼吸的另一个方面)的神经工作的理解。

他们在开放获取的在线期刊《公共科学图书馆·生物学》上发表了他们的研究结果,论文题为“pre-Bötzinger复杂中间神经元中的Trpm4离子通道对呼吸运动模式至关重要,但不是节奏。”

这项工作是神经科学的一个重要里程碑,德尔内格罗指出,它可能对许多呼吸系统疾病有临床意义,尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停。

德尔·内格罗是威廉玛丽大学应用科学系的教授。他与生物学教授玛格丽特·萨哈(Margaret Saha)合作开展了这个项目。

“我依靠玛格丽特来帮助我理解分子生物学和遗传学的一些东西,”德尔内格罗解释说。“我只是没有接受过同样的培训。同样,在生理和呼吸方面,她也会依靠我。”

这项工作建立在2007年发现的带电粒子路径的基础上,该路径对呼吸节奏很重要。下一步是绘制特定的通道——称为离子通道。

他解释说:“玛格丽特和我与一位非常有才华的本科生一起工作,得出的结论是,它可能是一种‘瞬时受体电位’离子通道。”

这是一个很大的进步,需要一个跨学科的团队在湿佳博体育里进行多年的工作,这个团队的成员包括威廉玛丽大学科学界的各个层次。

德尔内格罗组建了一个以蒂娜皮卡多(Tina Picardo)为中心的研究团队,蒂娜皮卡多是管理整个项目的研究科学家。团队的早期成员之一是德尔·内格罗提到的“非常有才华的本科生”,07年级的艾琳·克劳德,她作为一名新生走进德尔·内格罗崭新的佳博体育,宣布她想做研究。

有了更好的佳博体育仪器,萨哈和皮卡多开始了一系列rna测序实验,以表征转录组——基本上是绘制出结构——所有表达基因的特征,这些基因构成了对呼吸产生至关重要的特定神经元。

皮卡多解释说,离子通道本质上是一个分子看门人。

“这是一种允许带电离子通过的蛋白质,”她说。离子的通过——在这种情况下是钠离子和钾离子——对细胞通讯至关重要。

德尔内格罗解释说,研究小组已经确定了两个可能的离子通道,供进一步研究。一旦转录组掌握在手中,体内实验就可以开始测试已识别的离子通道在呼吸行为中的作用。

Picardo领导的研究小组使用一种被称为短发夹RNA的反向遗传技术来“敲低”控制这两个离子通道的基因的表达。她的小组由一排研究生和本科生组成,他们正在进行一系列的解剖学和生理学实验。

他们在研究一类标记为Trpm4的离子通道时发现了一些有趣的东西。

“摧毁这一类离子通道并没有达到预期的效果,”德尔内格罗说。“它不会影响呼吸节奏,但会对呼吸的幅度或量产生巨大影响。”

Trpm4类离子通道是这一过程的第一个阶段,它将神经生理节律脉冲推送到神经回路中,从而推动执行呼吸运动的肌肉。

这一发现与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。德尔内格罗继续解释说,驱动呼吸振幅的运动程序还包括在吸气时保持气道张开的运动。Trpm4类离子通道的作用是这一过程的第一个阶段。

他说:“发送到横膈膜吸气的信息也发送到咽、喉和舌头,以保持气道直径的开放,并将舌头移开,这样气道就能畅通无阻地进入呼吸。”

皮卡多,德尔内格罗和萨哈是一个团队的固定成员,在13年的工作中,他们见证了许多成员的进进出出,最终发表了这篇论文。

该团队的金字塔图将显示德尔内格罗和萨哈,终身教职员工,在顶端,与资深科学家,博士后和访问科学家一起工作。然后是研究生,金字塔的底部将被本科生研究人员占据。

但是萨哈说,这种传统的自上而下的观点错误地描述了合作的整个性质。首先,资深科学家皮卡多是这篇论文的第一作者,而不是终身教职员工。德尔内格罗和萨哈都赞扬了皮卡多的奉献精神和对她的学生研究小组的指导。

德尔内格罗说:“这是一个非常有层次、有趣的团队。萨哈同意了,并继续描述了实际工作关系的“横向”。

“克里斯托弗和我不只是和博士后打交道,”萨哈说。“这是一个网络。教师参与指导各个层次的学生。学生们经常在佳博体育里开发新的做事方法。所以,学生们有时最终会指导我们。”

这个团队包括一大批威廉与玛丽学院的本科生,他们在威廉与玛丽学院的四年里都在佳博体育里骑自行车进进出出。两名本科生是这篇论文的共同作者。17岁的凯特琳·e·多斯特(Kaitlyn E. Dorst)目前在波士顿大学攻读博士学位。马兴茹(音译)目前就读于生物学专业,预计将于2020年毕业

网络是国际性的,也是横向的。论文的大多数作者过去或现在都与威廉玛丽有一定的联系。东京智经医学院(Jikei School of Medicine)的杉村雅(Yae K. Sugimura)在德尔内格罗佳博体育做了一段时间的博士后访问学者。同样,法国卡昂诺曼底大学(Normandie university)的罗曼·吉纳马德(Romain Guinamard)在2014- 2015年是德尔·内格罗佳博体育的访问学者。

德尔内格罗说:“他发明了药物9-菲诺酚,这是这项研究的关键。”“那是他的药。”

并不是所有的共同作者都与威廉玛丽公司有关系。其他研究者包括路易斯安那州立大学的良一·Teruyama和罗莎琳德·富兰克林大学芝加哥医学院的凯文·卡姆。

并不是所有的贡献者都成为论文的共同作者,即使是走进佳博体育并要求参与的学生也不是。

德尔内格罗说:“艾琳·克劳德不是作家,因为她在2007年毕业时完成了自己的部分。”“但她确实播下了一颗种子。”